2月3日，國際MNC巨頭賽諾菲公布了2022年財報，實現收入427.97億歐元，同比增長7%；賽諾菲的業績增長主要來源于美國和中國地區的貢獻，分別實現收入182.75億歐元（+12.2%）、31.23億歐元（+6.2%）。

從管線角度分析，最具看點的藥還是IL-4Rα抗體Dupixent（達必妥），2022年銷售額占到賽諾菲總營收近18.8%，2022年全球銷售額達到86.81億美元（2021年57.8億美元），位列全球暢銷常規用藥第九位。

賽諾菲預測，達必妥未來銷售峰值可達140億美元。

更值得注意的是，達必妥在中國迸發出了旺盛的生命力。有行業消息確認，2022年達必妥在中國的銷售額超過20億人民幣，而當前距離該產品首次上市不足三年，且只獲批了特應性皮炎（AD）單適應癥。

對比于部分國產自免新藥在國內銷售的不盡人意，讓人不得不好奇特應性皮炎（AD）這一充滿潛力的藥物市場。

01 特應性皮炎（AD），不亞于大多數腫瘤適應癥的大市場

特應性皮炎（AD）是一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病，目前臨床上還沒有根治的辦法。而在最新一版AD診療指南（2020版）中提到：緩解或消除臨床癥狀，消除誘發和/或加重因素，減少和預防復發，減少或減輕合并癥，提高患者的生活質量。

復旦大學附屬華山醫院皮膚科主任醫師李巍教授接受采訪時曾提到：“特應性皮炎的患病率以及疾病負擔的嚴重性，在皮膚類疾病中數一數二，而且患者常合并哮喘、過敏性鼻炎等疾病，增加了患者的痛苦。”

特應性皮炎（AD）在不同年齡段人群的發病率存在差異，有統計顯示：特應性皮炎（AD）的患者在成人中發生比率為5-10%，在兒童群體發生率為10-15%，尤其是兒童群體的特應性皮炎患病率，從2002年約3%提升至2016年約13%

參照國內龐大的人口基數，可感受到其中龐大的特應性皮炎（AD）治療市場潛力。

WHO數據顯示，全球目前至少有2.5億人受到AD困擾，影響全球15-20%的兒童和1%-3%的成人。著名分析機構Global Data預測AD市場將以11.1%的年復合增長率在2027年突破170億美元。

回顧過去全球藥物銷售榜單記錄，自免藥物向來就有“重磅藥物”的基因。

據醫藥魔方數據顯示，2021年全球藥物銷售額前100名中有22款為自免藥物，主要針對類風濕關節炎、克羅恩病、多發性硬化癥等。

在醫藥筆記最新統計的2022年全球TOP10藥物榜單中，刨去新冠用藥，前十名常規用藥中有三個為自免疾病藥物，分別為艾伯維的修美樂、強生的Stelara、賽諾菲的達必妥。

02 競爭格局：多家JAK抑制劑入局挑戰，長期用藥安全性是命門

基于特應性皮炎（AD）癥狀影響正常生活&睡眠、無法根治、長期用藥的特性，一款有效且安全性高的藥物成為了中重度特應性皮炎患者的必選項。盡管近幾年來全球獲批了幾款基于特應性皮炎（AD）的創新藥物，但達必妥的核心地位并未被撼動。

目前，國內治療特應性皮炎的治療方案包括糖皮質激素、口服抗組胺藥物、免疫抑制劑、生物制劑和小分子靶向藥等多種藥物。

在2020年版的特應性皮炎（AD）診療指南中，建議按輕中重度情況來對患者進行階梯級治療：

● 輕度AD —— 外用藥物為主，鈣調神經磷酸酶抑制劑（TCI）、PDE-4抑制劑或中弱效糖皮質激素等；

● 中度AD —— 控制皮損后，采用TCI或糖皮質激素維持治療，必要時可服用抗組胺藥物控制；

● 重度AD —— 可用系統性免疫抑制劑、生物制劑、光療等；

可惜的是，無論是糖皮質激素還是抗組胺藥物，乃至非甾體抗炎藥等免疫抑制劑，長期用藥都存在副作用較大等安全性問題，靶向藥物新療法大量出現影響了特應性皮炎（AD）等過敏性疾病的治療模式與方法。

近年來，全球上市了不少AD治療的靶向新藥，以磷酸二酯酶4（PDE4）、JAK抑制劑、Th2通路藥物（IL-4 、IL-5、IL-13抗體）為主。

Dupixent（達必妥）在2017年首次在全球獲批上市，由于上市后積極拓展新適應癥，同時基于安全性優勢，上市后并未遇到有力的強勁對手，銷售峰值快速提升。

未來，達必妥最有力的挑戰者可能來自于新一代的JAK抑制劑。

盡管部分已上市的JAK抑制劑受到毒性的困擾，如2021年9月FDA要求修訂部分治療慢性炎癥的JAK抑制劑：給予托法替布、巴瑞替尼和upadacitinib的黑框警告，用于提示這些藥物會提高癌癥、血栓、嚴重心臟事件和死亡的風險。

2022年2月，艾伯維的新一代JAK抑制劑烏帕替尼已在國內獲批AD適應癥，臨床數據顯示其安全性和有效性與達必妥相當。

03 自免差異化Biotech龍頭：康諾亞

國內深度布局特應性皮炎領域的Biotech龍頭，莫過于康諾亞。

康諾亞進度最快的核心管線是達必妥同靶點新藥CM310，CM310有很大概率跟隨達必妥成為國內第二個治療AD的銷售大單品。

首先，在CM310已有的二期數據表明，其較達必妥有著更優的治療潛力。

AD臨床療效的評價標準可分為兩個主要指標，一是研究者總體評分（IGA），這個評分指的是臨床醫生對患者全身皮炎癥狀的評價（越低越好），0分就是皮膚損傷徹底消失、1分代表幾乎無皮損；二是濕疹面積及嚴重指數EASI-75（EASI 評分較基線降低≥75%）。

CM310在過往的一期臨床中，被觀察到不良反應與安慰劑組相近，有潛力用于長期治療；在國內二期臨床數據中，CM310有77.8%的患者在第43天時達到EASI-75（達必妥則是有57.3%的患者在第16周達到）， 有33.3%的患者達到IGA評分為0或1（達必妥有26.8%的患者達到）。

整體看來，CM310有效性數據顯著優于達必妥，如果安全性數據能夠在三期臨床上保持穩定，那么將成為AD全球市場有力競爭者。

其次，CM310在時間和進度上已經甩開了同靶點的競爭對手。

在康乃德IL-4Rα抗體CBP-201二期臨床不及預期后，CM310成為了數據優良、進度最快的國產管線，同時甩開了在2022年中旬以后的幾家開展二期臨床的同靶點國產藥物。據CM310開展三期的臨床時間，再結合過去的調研口徑，預計該管線將在2023Q2初兌現三期數據結果，可能在2023年中旬就能提交NDA。

除了CM310之外，康諾亞也布局了其他在AD適應癥有潛力的靶點。

康諾亞的CM326是國內首個申報臨床的TSLP抗體。目前，安進的Tezspire是全球首個上市的TSLP單抗，主適應癥為重度哮喘，由于TSLP抗體對AD、食物過敏、過敏性鼻炎等適應癥也有治療潛力，有分析預測該藥物將在2026年達到20億美元銷售額。

從近期催化劑來看，CM326早在2021年12月進入了臨床二期，按一年的隨訪時間推導，可能有望在近期釋放AD臨床的相關數據，作為國內最快且率先探索TSLP單抗在AD中的效果的管線，二期數據能否確證其有效性，對于CM326未來在AD領域的成藥預期有巨大的影響。反倒是CM326在哮喘領域的成藥性，由于Tezspire上市在前，市場沒有太大的擔心。

康諾亞管線中尤其值得一提還有近期公布一期臨床結果的Claudin18.2 ADC管線CMG901，已公布的一期臨床數據顯示：8例接受CMG901治療的Claudin18.2陽性胃癌/胃食管結合部腺癌患者，ORR為75%、DCR為100%。相比于科濟藥業CT041（Claudin18.2 CAR-T）一期數據的ORR 57.1%、DCR 78.6%，展現出了在胃癌領域的潛在優良的治療潛力（同時4月公布的更全數據中有望評估在胰腺癌中的治療潛力）。更值得注意的是，CMG901是全球首個公布靶點的Claudin18.2 ADC，且進度在國內乃至全球都處于第一梯隊，有First in class的潛力。

除上述三條核心管線外，康諾亞有一款國內進度領先的MASP-2單抗（臨床開發適應癥為IgA腎病）和三款臨床早期的雙抗管線。

綜合看來，康諾亞在管線研發立項和執行效率上有差異于一般Biotech公司，在研核心管線不是First in class就是差異化的適應癥探索研究，充分避免了“落后挨打”和“過度內卷”的情況。

結語：在國內特應性皮炎（AD）領域，康諾亞的CM310和CM326的產品組合，可預判在很長一段時間內沒有強勁的國產競爭對手，同時2024年CM310的獲批預期，意味著康諾亞將迎來首個產品的商業化時刻。未來，我們有理由對這樣優秀的Biotech長遠表現，高看一眼。

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